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1. 目的
本臨床試験の目的は，自然発症した猫伝染性腹膜炎（FIP）に対するMolnupiravirの安全性および有効性を検討することである。本報告では，本試験の方法，実臨床データ，および経口投与によるMolnupiravirの猫伝染性腹膜炎（FIP）に対する有効性に関する結論を報告する。
2. イントロダクション
猫伝染性腹膜炎（FIP）治療におけるGS-441524に対する耐性が、2019年以降、特に神経性FIPの猫で頻度が増加していると報告されている。
現在、薬剤耐性は2つの方法でしか克服することができません。1）GS-441524の投与量を徐々に増量して体液中の薬剤濃度が耐性レベルを超えるようにするか、2）FIPVを克服するために別のメカニズムを利用した別の抗ウイルス薬を単独またはGS-441524と併用することです。
これまで、最初の選択肢が最も多く選択され、多くの症例で有効であることが証明されてきた。しかし、GS-441524の耐性が完全に、あるいは非常に高いため、投与量を増やすことは飼い主にとって非常にコストがかかり、猫にとっても不快なことである。このような場合、第二の選択肢を検討する研究者が増えてきている。モルヌピラビルは、GS-441524の代替薬または補完薬として市販されている最も有望な候補の一つである。
モルヌピラビルはN4-ヒドロキシシチジンのイソプロピルエステルプロドラッグであり、FIPの複製を阻止する。RNAウイルスのゲノムに取り込まれることにより、FIPウイルスの複製を停止させる。これにより、ウイルスエラーカタストロフィーと呼ばれる変異が蓄積され、最終的にFIPウイルス株は猫にとって無害なものとなります。 モルヌピラビルの活性物質であるβ-d-N4-ヒドロキシシチジンは、互変異性体として2つの形態で存在する。一つは、炭素とN-OH基の間に単結合を持つシチジンとして作用するものである。もう一つの形態では、ウリジンを模倣し、炭素とN-OH基の間に二重結合を有するオキシムとして作用する。β-d-N4-ヒドロキシシチジンの存在下では、ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼはシチジンの代わりにウリジンと読み、グアノシンの代わりにアデノシンを挿入する。このような形態の切り替えにより、転写時に矛盾が生じ、その結果、ウイルスゲノムに多数の変異が生じ、ウイルス複製が停止してしまうのである。
3. 方法
本試験は、5～96ヶ月齢のFIPV感染猫34頭で構成されています。34頭のうち、21頭（62％）が再発例で、12頭が新たにFIPと診断された猫である。試験に参加したすべての猫は、非滲出性（ドライ）、滲出性（ウェット）の2つのFIPのいずれかと診断され、12名は眼症状または神経症状を呈していました。倫理的な要因から、プラセボ対照群は形成されていません。
なお、本試験におけるMolnupiravirの用法・用量は以下のとおりです。
非神経・眼科用FIP：10mg/kg PO SID［1日1回経口投与］
眼・神経系：20mg/kg PO SID（1日1回経口投与）
本試験は、3期に分けて経口投与します。各フェーズの期間は30日間です。各フェーズ（30日間）の治療終了時に、猫に対してフルパネルの血液検査を実施します。本報告では、モルヌピラビルの治療終了後の猫の所見をまとめ、結論を述べる。
表1は、参加猫の情報を分類したものである。治療薬は、猫の体重に応じた様々な用量で投与された。治療前の血液検査は全猫に実施した。投与30日後に全猫に血液検査を実施し、血液検査の主要マーカーの変化を測定した。
| 猫の年齢 | 猫の体重(kg) | FIPタイプ | 状態 | 治療開始日 |
MT001 | 4 | 3.7 | 神経系 FIP | 再発した | 2022年6月 |
MT002 | 2 | 3 | 神経系 FIP | 再発した | 2022年6月 |
MT003 | 2 | 0.74 | ウェットFIP | 新規症例 FIP | 2022年7月 |
MT004 | 9 | 2.5 | ウェットFIP | 新規症例 FIP | 2022年7月 |
MT005 | 1 | 4 | 眼科および神経科の FIP | 再発した | 2022年7月 |
MT006 | 2 | 4.3 | ウェットFIP | 反応しない/GS治療への進行が遅い | 2022年7月 |
MT007 | 3 | 3.8 | 神経系 FIP | 反応しない/GS治療への進行が遅い | 2022年7月 |
MT008 | 4 | 1.6 | ドライ FIP | 新規症例 FIP | 2022年7月 |
MT009 | 5 | 2.2 | ウェットFIP | 新規症例 FIP | 2022 年 8 月 |
MT010 | 11 | 5.8 | ウェットFIP | 反応しない/GS治療への進行が遅い | 2022 年 8 月 |
MT011 | 2 | 4.1 | 神経系 FIP | 再発した | 2022 年 8 月 |
MT012 | 10 | 1.8 | 神経系 FIP | 新規症例 FIP | 2022 年 8 月 |
MT013 | 2 | 3.8 | ウェットFIP | 新規症例 FIP | 2022 年 8 月 |
MT014 | 2 | 2.9 | ドライ FIP | 新規症例 FIP | 2022 年 8 月 |
MT015 | 3.5 | 2.9 | 眼科および神経科の FIP | 再発した | 2022 年 8 月 |
MT016 | 5 | 5.8 | ドライ FIP | 反応しない/GS治療への進行が遅い | 2022 年 8 月 |
MT017 | 2 | 2.8 | ウェットFIP | 反応しない/GS治療への進行が遅い | 2022 年 8 月 |
MT018 | 2 | 3.4 | ウェットFIP | 再発 | 2022 年 8 月 |
MT019 | 2 | 4.1 | ドライ FIP | 再発 | 2022 年 8 月 |
MT020 | 1 | 4.9 | ウェットFIP | 新しい FIP ケース | 2022 年 8 月 |
MT021 | 2 | 4.2 | 神経系 FIP | 再発 | 2022 年 8 月 |
MT022 | 3 | 3.2 | ウェットFIP | 再発 | 2022 年 8 月 |
MT023 | 2.9 | 4.2 | ウェットFIP | 新しい FIP ケース | 2022 年 8 月 |
MT024 | 4 | 5.8 | ウェットFIP | 反応しない/GS治療への進行が遅い | 2022 年 8 月 |
MT025 | 1.5 | 3.4 | 神経系 FIP | 反応しない/GS治療への進行が遅い | 2022 年 8 月 |
MT026 | 1 | 1.4 | 神経系 FIP | 新しい FIP ケース | 2022 年 8 月 |
MT027 | 2 | 2 | 神経系 FIP | 再発 | 2022 年 8 月 |
MT028 | 2 | 1.4 | ウェットFIP | 再発 | 2022 年 8 月 |
MT029 | 4 | 0.5 | ドライ FIP | 新しい FIP ケース | 2022 年 8 月 |
MT030 | 2 | 4.9 | ドライ FIP | 反応しない/GS治療への進行が遅い | 2022 年 8 月 |
MT031 | 2 | 5 | ウェットFIP | 反応しない/GS治療への進行が遅い | 2022 年 9 月 |
MT032 | 9 | 4 | ドライ FIP | 新しい FIP ケース | 2022 年 9 月 |
MT033 | 9 | 5.4 | ウェットFIP | 新しい FIP ケース | 2022 年 9 月 |
MT034 | 1 | 2.9 | 神経系 FIP | 新しい FIP ケース | 2022 年 9 月 |
表1～3：モルヌピラビルの臨床試験に参加した全猫のリスト。
4. 結果および考察
4.1 治療を終了した猫
臨床試験期間中、16頭の猫の飼い主が様々な理由で愛猫へのモルヌピラビル治療を中止することを決定した。モルヌピラビル投与開始後、猫の状態が改善されなかったという飼い主からのフィードバック（図AおよびB）およびモルヌピラビル投与中のFIP猫を失ったという飼い主からのフィードバック（図C）、投与開始後2週間以内に猫に改善が見られないため投与の中止を決定した飼い主2名、腎障害があるため投与の中止を勧められた猫1名、理由を示さずに投与の中止を決めた猫1名がいます。
4.2 治療成績
試験を継続した18頭のうち、3頭は治療開始1週間以内に重症化などの合併症により死亡（MT001、MT007）または安楽死（MT033）、4頭目（MT005）は治療開始4週間後に無関係と思われる眼病により死亡した。残りの14頭は計画したフェーズにしたがって治療を継続した。少なくとも2相の治療を受けた14頭の猫は、本書発行時（2022年12月）において、すべて健康な状態を維持しています。
治療を完了した14頭の臨床反応は、最初の数日は顕著で、その後、治療が進むにつれて進行が停滞しました。治療開始後、猫たちは活動性を取り戻しましたが、食欲の顕著な改善は見られませんでした。これは、モルヌピラビルの苦味により、治療中のFIP猫が運動不足になったためと考えられています。滲出性FIPの猫については、1～2週間で腹水が消失しました。 呼吸困難のあった猫（MT018、MT022）は、治療に速やかに反応し、治療開始後5～7日で明らかでなくなった。眼疾患の兆候（MT015、MT005）は3～6日で消失した。
治療開始後約4週間で、14頭すべての猫が外見上正常か、飼い主の評価では正常に近い状態になった。最低6週間の治療では、総白血球、血清総蛋白、血清グロブリン、血清アルブミン、A：G比など、いくつかの血液検査項目のモニタリングに重点を置きました。
4.3 好ましい治療効果の指標
4.3.1 体重
治療効果の長期的な指標として最も単純なものは体重であった。本試験では、14頭中11頭（79％）で体重の増加が観察された。治療前と治療後の猫の体重の変化を表 2 に示す。
| 重量（前処理） | 体重（治療後） |
MT008 | 1.6 | 2.2 |
MT011 | 2 | 2.6 |
MT015 | 2.9 | 3.35 |
MT016 | 5.8 | 5.8 |
MT017 | 2.8 | 3.1 |
MT018 | 3.4 | 3.9 |
MT019 | 4.1 | 4.4 |
MT021 | 4.2 | 3.78 |
MT022 | 3.2 | 2.7 |
MT023 | 4.2 | 4.5 |
MT024 | 5.8 | 5.9 |
MT026 | 1.4 | 3 |
MT028 | 1.4 | 2.3 |
MT034 | 2.9 | 3 |
表2: モルヌピラビルを用いたFIP治療の臨床試験を終了した猫の治療前と治療後の体重。
4.3.2 血清蛋白
FIPの猫では、血清総蛋白濃度が正常より高く、血清グロブリンが高く、血清アルブミン値が低く、A:G比が低いことが頻繁にみられた。本試験では、治療を完了した14頭中10頭が必要な血液検査を完了していた。これらの猫の血清タンパク値は改善を示し、少なくとも2期（60日）の治療で徐々に正常値に達しています。
| AG比率 前処理 | AG比率 治療後 | グロブリン前処理 | グロブリン治療後 |
MT011 | 0.8 | 0.9 | 40 | 34 |
MT016 | 0.5 | 0.5 | 50 | 48 |
MT017 | 0.4 | 0.4 | 53 | 50 |
MT018 | 0.4 | 0.63 | 58 | 39 |
MT019 | 0.5 | 0.8 | 51 | 43 |
MT022 | 0.8 | 0.8 | 43 | 41 |
MT023 | 0.4 | 0.4 | 60 | 60 |
MT024 | 0.4 | 0.5 | 76 | 69 |
MT026 | 0.5 | 0.6 | 54 | 44 |
MT034 | 0.4 | 0.5 | 72 | 55 |
表3は、臨床試験に成功した10頭の猫の治療前と治療後のグロブリンとアルブミン/グロブリンの測定値である。
4.3.3 副作用
治療中に観察された副作用
食欲不振
治験参加猫の約43%（14頭中6頭）が、治療中に食欲不振に陥った経験がある。経口カプセルの内容物を空にしてウェットフードに混ぜて給餌した場合、その影響はより顕著である。モルヌピラビルの苦味により、猫が食欲不振に陥った可能性があります。したがって、猫の飼い主は、モルヌピラビル治療中に猫が食欲を回復するために、カプセルを丸ごと直接与えることが推奨される。
5. 結論
本臨床試験により，モルヌピラビルはFIP猫の一部の集団において，滲出性（ウェット）および非滲出性（ドライ）の猫伝染性腹膜炎（FIP）に対する有効な治療選択肢であるが，劣ることが示された。しかし、GS-441524でFIPVの複製を阻止できない場合、Molnupiravirは有効な代替FIP治療法である。 Molnupiravirは、ネコ伝染性腹膜炎の治療に単独またはGS-441524と併用して使用することが可能です。 今後，FIP治療におけるMolnupiravirの商業的使用に向けて，Molnupiravirの細胞毒性に関するより詳細な研究を行い，安全性の投与量ガイドラインを確立する必要がある。
参考
Pedersen, NC., and Jacque, N. (2021). Alternative treatments for cats with FIP and natural or acquired resistance to GS-441524.
Pedersen, NC., Perron M., Bannasch, M., Montgomery, E., Murakami, E., Liepnieks, M., and Liu, H. (2019). Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis. Journal of Feline Medicine and Surgery. 2019;21(4):271-281.
付録
図A
図B
図C
発行元 FIP 治療の発展のために curefipjapan.com の研究チーム。 この研究についてのご質問は、当社のウェブサイト、または電話（+1 (646) 653-2654）、またはメール（japan@curefip.com）にてお問い合わせください。
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